炎症性肠病（IBD）往往与焦虑和抑郁有关。IBD的发病机制通常涉及遗传、免疫、环境和微生物因素，这些因素可能进而影响胃肠道的微生物群。对动物的研究结果发现，葡聚糖硫酸钠（DSS）化学诱导的小鼠模型除了腹泻和粘膜溃疡外，还表现出行为障碍。这些现象证明IBD可能通过脑-肠-轴诱发小鼠行为缺陷。由于摄入益生菌可恢复肠道菌群的结构，进而保护神经系统，增强血脑屏障，调节精神神经递质，减少炎症反应。因此，益生菌移植可能会是治疗IBD的新策略。近期研究发现，鼠李糖乳杆菌Fmb14可恢复肠道屏障和改善内部环境稳态，但其对IBD诱发的焦虑和抑郁表型的治疗效果仍然未知。

在此背景下，年2月27日，南京农业大学陆兆新课题组在FoodFunction发文揭示了Fmb14通过调节脑肠轴防止结肠炎小鼠的抑郁样行为和异常脑神经活动。

首先，课题组对DSS小鼠的血清炎症因子进行了评估，ELISA结果显示：与对照组相比，DSS模型鼠血清中IL-1β，TNF-α，NF-κB和IL-10显著升高，而Fmb14可使这些炎症因子降低至正常水平甚至低于正常水平。此外，Fmb14对小鼠体重和肝脏、肠道和肾脏指数没有影响，但却显著缓解了DSS小鼠的腹泻。

ELISA结果

对结肠和肠的纵断面的HE染色结果显示，DSS使结肠隐窝结构变薄，肠壁变薄，腺液产生减少，肠腔变空，而Fmb14缓解了结肠结构的破坏；此外，DSS使肠绒毛结构受损，而Fmb14恢复了绒毛结构的长度，并消除了粘膜水肿。

Fmb14可减轻DSS引起的肠道损伤

考虑到上皮细胞的病变，课题组进一步的WB结果显示：DSS使结肠紧密连接蛋白ZO1、Ocln显著下降,而Fmb14使其在一定程度上恢复了表达。此外，DSS暴露使IL-1β、NF-κB、IL-6、IL-18和TNF-α的表达水平异常升高，而Fmb14缓解了这些细胞因子的表达异常。

WB结果

行为学测试结果显示：与对照组相比，DSS小鼠在旷场中总移动距离、移速、旷场中央移动距离和停留时间显著下降，表现出焦虑表型；其在明暗室穿梭箱中明亮室内的停留时间和穿越明暗室分界线的次数显著减少，表现出黑暗环境倾向和低探索倾向的抑郁表型；其在社交互动测试中的社交延迟时间和在同一区域内停留时间增加，表现出社交障碍；而Fmb14缓解了DSS小鼠的上述行为学缺陷。

行为学测试结果

先前的研究表明，抑郁行为总是伴随着激素水平紊乱或血脑屏障破坏。进一步的ELISA结果显示：DSS小鼠血清BDNF和DA含量下降，而GABA含量升高，而Fmb14在一定程度上将其含量恢复到正常水平。

中枢神经系统的发育与血脑屏障(BBB)功能障碍相关，苏木精-伊红(H-E)染色显示，DSS组小鼠前额叶皮层和大脑较对照组薄，Fmb14使其恢复。此外，紧密连接蛋白ZO-1和Ocln的改变也表明Fmb14对DSS诱导的脑屏障功能障碍有改善作用。

图5

Fmb14给药对脑神经递质及屏障的影响

对大脑纹状体的显微镜图像显示：DSS处理组小鼠的Nissl体变得更大，染色更深，而Fmb14使Nissl小体恢复到正常数量和形态，表明Fmb14改善了整个肠-脑轴对Nissl小体的损伤。此外，TUNEL和FJB染色也证实了Fmb14对脑功能的保护作用，即Fmb14显著减少了脑内DSS介导的死亡细胞和变性神经元的数量。细胞因子IL-18和NF-κB的增加在一定程度上导致了脑损伤，AMPK的表达增加，ERK的表达减少，WB结果表明Fmb14可使脑内IL-18、NF-κB、AMPK、ERK和JNK水平恢复到对照组水平。

NISS/TUNEL/FJB染色结果

最后，课题组对DSS鼠进行了肠道菌群分析，MiSeq测序分析显示，DSS组的微生物区系丰度(Shannon指数、Simpson指数和Chaos指数)低于对照组，且这种丰度差异可被Fmb14缩小。主坐标分析(PCoA)结果同样表明Fmb14对肠道菌群失调有明显的调节作用。

肠道菌群分析结果

总之，本文的研究结果揭示了摄入鼠李糖乳杆菌Fmb14可以通过脑-肠轴调节肠道微生物和保护肠道屏障防止抑郁样行为和异常脑神经活动，这种预防作用与大脑炎症减轻、血脑屏障增强、神经递质调节和神经元修复有关。该研究结果表明，Fmb14给药可能是治疗结肠炎相关抑郁样行为的有效方法。

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