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新的溃疡性结肠炎诊断标志物被发现:整合素αvβ6自身抗体有望解决诊断难题
文献来源:Gastroenterology.Jun;(7):-.e21
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：溃疡性结肠炎(UC)是一种肠道慢性炎症性疾病，近年来在世界范围内发病率和患病率不断增加。
目前认为，遗传易感性、环境因素、上皮屏障缺陷和免疫功能失调等多种因素，均参与了UC发病机制，但其确切的发病机制仍不清楚。
UC的诊断基于症状、内镜、组织学检查结果的综合判断，同时还需要排除其他诊断。UC的鉴别诊断仍存在障碍，有时很难把UC与其他疾病区分开来。
开发UC的特异性诊断标志物，可以帮助临床医生提高诊断能力。
UC的主要疾病特点，是结肠上皮细胞损伤，例如上皮屏障缺陷。
在UC患者的血清中经常检测到与结肠上皮细胞免疫反应相关IgG1自身抗体，但尚不清楚自身抗原。
整合素是一大类细胞表面异二聚体受体，由α-和β-亚基共价结合组成，这些亚基与细胞外基质结合并介导细胞粘附。
在哺乳动物中，已鉴定出18种α-和8种β-亚基，它们共同形成至少24种不同的整合素，其中许多存在于上皮细胞中。
其中，整合素αvβ6是细胞外基质蛋白受体（如纤连蛋白），仅特异性表达于上皮细胞。
之前的研究显示，整合素αvβ6在维持上皮屏障功能方面发挥着重要作用。
存在的问题：
目前的研究提示，溃疡性结肠炎的发病机制与肠上皮屏障缺陷和自身免疫有关，但尚未阐明特定的自身抗原/抗体。
整合素家族与细胞黏附功能密切相关，多种整合素在维持上皮屏障功能方面发挥着重要作用。
因此，UC患者极有可能存在特异性针对肠上皮粘附分子的自身抗体，但目前尚未找到这一特异性生物标志物。
这项研究有什么新发现：
这是一项转化医学研究，对UC患者和对照组的血清样本，使用23种重组整合素进行酶联免疫吸附测定。
分别使用免疫荧光和免疫共沉淀，检测UC患者和对照者结肠组织的整合素表达，以及IgG抗体结合情况。
使用固相结合和细胞粘附试验，检测UC患者和对照者自身抗体的阻断活性。
分析结果发现，UC患者存在针对整合素αvβ6的IgG抗体，与对照者形成了鲜明的对比。
具体来说，位UC患者中有位(92.0%)存在抗整合素αvβ6抗体，而位对照组中只有8位(5.2%)发现，存在显著性差异(P.)。
因此，抗整合素αvβ6自身抗体诊断UC，敏感性为92.0%，特异性为94.8%。
而且还发现，抗整合素αvβ6抗体滴度与UC患者疾病活动高度一致，主要的抗体类型是IgG1，与结肠上皮细胞上表达的整合素αvβ6结合。
此外，UC的IgG可以通过RGD(Arg-Gly-Asp)三肽序列，阻断整合素αvβ6-纤连蛋白的结合，同时抑制细胞粘附。
总之，这项研究发现，绝UC患者存在针对整合素αvβ6的自身抗体，可以作为诊断UC的潜在生物标志物，具有很高的敏感度和特异度。
启示和影响：
这项研究发现，绝大多数UC患者都存在抗整合素αvβ6自身抗体，而只有很少对照者存在这种自身抗体。
抗整合素αvβ6抗体鉴别UC患者的敏感性和特异性都非常高，更重要的是抗体滴度与疾病严重程度高度一致。
此外，免疫荧光实验证明整合素αvβ6在结肠上皮细胞表达，而免疫沉淀显示IgG与UC患者结肠黏膜中的整合素αvβ6结合。
长期以来，一直猜测自身免疫机制参与了UC的病理生理学，但一致未确定免疫靶点。
自身抗原难以鉴定的一个原因，是整合素αvβ6（本研究中鉴定的自身抗原）的3维结构似乎有助于其抗原性。
事实上，传统的蛋白质印迹分析无法检测到针对整合素αvβ6的自身抗体，因为αv和β6亚基会在样品制备和凝胶电泳的变性条件下解离。但这项研究在免疫沉淀中清晰找到了上述蛋白亚基。
在UC患者中，整合素αvβ6自身抗体的敏感性和特异性都很高，关键在于检测过程中加入Mg2+和Ca2+离子，这对于整合素异二聚体的形成和稳定很重要。
总之，自身抗体-自身抗原的结合，似乎高度依赖于整合素αvβ6的构象。
尤其值得注意的是，整合素αvβ6真身抗体对UC的敏感性和特异性都非常高，并且这些抗体的滴度与UC疾病的严重程度一致。
考虑到目前缺乏UC诊断的特异性生物标志物，这使得UC的诊断和鉴别诊断主要基于临床和内镜观察，很难与其他疾病进行区分。
每种疾病都有其特定的治疗策略，使用抗整合素αvβ6自身抗体进行准确诊断，可能有助于促进UC疾病早期治疗，改变疾病治疗结局。
而且，目前UC疾病活动度是基于症状、实验室检查和内镜检查进行评估。但绝大多数实验室指标是非特异性的，重复结肠镜检查给患者带来了身体和经济负担。
因此，整合素αvβ6自身抗体还可以用于监测UC疾病活动程度。
之前的一项研究表明，上皮细胞中整合素αvβ6在伤口愈合过程中具有诱导作用，这可能在上皮屏障功能和粘膜愈合中起重要作用。
这项研究观察到，与对照组相比，UC患者αvβ6整合素的表达更强。
值得注意的是，这项研究发现UC患者IgG抗体通过RGD序列，阻断整合素αvβ6与纤连蛋白的结合，从而抑制HT-29细胞的粘附。
因此，自身抗体可能会影响UC患者肠道的粘膜愈合。
另外，考虑到UC患者结肠黏膜中IgG1和补体蛋白的激活和沉积，UC患者的IgG1自身抗体可能引起补体介导的上皮细胞损伤。
尽管绝大多数UC患者都有IgG1抗体，但与黏膜损伤程度高的UC患者相比，黏膜损伤程度低的UC患者抗整合素αvβ6自身抗体的阳性率也较低。
这些数据表明，自身抗体的产生可能是上皮细胞损伤后的继发事件。
总之，这项研究发现，绝大多数UC患者都存在针对整合素αvβ6的循环自身抗体，具有很高的特异性和敏感性。
这些整合素αvβ6自身抗体，可能是UC诊断和疾病严重程度评估的潜在可靠标志物。
（本文仅供个人学习）
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